Dos investigadoras del CONICET explican los hallazgos de la bioquímica húngara Katalin Karikó y el inmunólogo estadounidense Drew Weissman.
Por sus estudios de ciencia básica que permitieron el desarrollo de vacunas de ARNm eficaces contra la COVID-19, la bioquímica húngara Katalin Karikó y el inmunólogo estadounidense Drew Weissman ganaron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2023.
A través de sus innovadores hallazgos que cambiaron de manera fundamental la comprensión de cómo el ARN mensajero (ARN) interactúa con nuestro sistema inmunológico, los galardonados – que trabajan juntos en la Universidad de Pensilvania, en Estados Unidos – contribuyeron a un ritmo sin precedentes en el desarrollo de vacunas durante la pandemia por COVID-19.
Graciela Boccaccio, investigadora del CONICET en el Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires (IIBBA, CONICET-Fundación Instituto Leloir) explica que el ARN mensajero es el intermediario entre los genes que es el ADN, que está en el núcleo de las células, y las proteínas.
“Los trabajos de Karikó y Weissman se basaron en reproducir in vitro modificaciones químicas que ocurren naturalmente en los ARN mensajeros de células animales. De esta manera, ARNs sintéticos, no naturales, quedan ‘disfrazados’ como si fueran de origen celular y la célula los reconoce como propios. Estos ARN mensajeros modificados dirigen dentro de la célula la síntesis de proteínas virales antigénicas que desencadena una respuesta inmune específica. En particular, las vacunas de ARN contra SARS-CoV-2 se basan en estos hallazgos”, explica Boccaccio, también Jefa de Laboratorio Biología Celular del RNA del Instituto Leloir y co-organizadora del Club Argentino del ARN.
“Existen diferentes plataformas para una vacuna, desde las más antiguas a las más modernas. Las primeras formulas vacunales se basaron, por ejemplo, en patógenos atenuados para despertar una respuesta inmune como la que se desarrolló contra el sarampión, después la vacuna a microorganismo muerto como la de la hepatitis A, y también las vacunas a subunidad y las adenovirales antes de que aparecieran las vacunas de ARN”, indica Belkys Maletto, investigadora del CONICET en el Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología (CIBICI, CONICET-UNC). Y agrega: “Siempre se ha tratado de buscar vacunas más modernas de tal manera que la tecnología que se usara no fuera el cultivo del microorganismo para producir la vacuna. Esto disminuye el riesgo biológico en la producción de las vacunas y en algunos casos el cultivo de microrganismos es imposible, entonces las vacunas de ARN tienen en este sentido una gran ventaja en la tecnología de producción y además hemos visto que contra COVID-19 fueron sumamente efectivas”.
Modificación química del ARN
Durante la década de 1980 se introdujeron métodos eficientes para producir ARN sin cultivo celular, es decir, fabricados in vitro, pero eran inestables y difíciles de administrar. Asimismo, en estudios sobre cultivos celulares, generaban reacciones inflamatorias muy fuertes, por lo que el entusiasmo por desarrollar la tecnología de ARN con fines clínicos fue inicialmente limitado.
En este escenario, Karikó y Weissman comenzaron una colaboración centrándose en cómo los diferentes tipos de ARN interactúan con el sistema inmunológico.
Karikó y Weissman observaron que las células dendríticas del sistema inmune reconocen el ARN fabricado in vitro como una sustancia extraña lo que conduce a su activación y a un proceso inflamatorio muy alto que no hacía viable su uso con fines terapéuticos.
“El ARN contiene cuatro bases que de manera abreviada se llaman A, U, G y C. Lo que hicieron Karikó y Weissman fue producir modificaciones químicas en esas bases y de ese modo la respuesta inflamatoria fue casi suprimida”, explica Boccaccio.
Los trabajos de Karikó y Weissman sobre la modificación de las bases del ARN fabricados in vitro se publicaron en 2005, quince años antes de la pandemia de COVID-19, y abrieron caminos para explorar su uso con fines terapéuticos.
“Efectivamente la tecnología de ARN para vacunas a nivel experimental presentaba algunos problemas, por ejemplo, producía una respuesta inflamatoria muy alta. Si bien todas las vacunas suelen generar una respuesta inflamatoria, ésta debe ser controlada. El gran aporte de Karikó y Weissman fue modificar algunas bases del ARN y convertirla en una molécula menos inflamatoria y por lo tanto más aceptable para ser usada para el desarrollo de vacunas”, puntualiza Maletto. Y agrega que Karikó y Weissman también descubrieron que la modificación química en las bases del ARN también hacía posible una mayor cantidad de la proteína que se necesitaba producir, es decir lo habían convertido en un ARN más eficiente. Con todo este bagaje de conocimientos, que se construyeron durante mucho tiempo, se comenzó a aplicar esta tecnología de ARN para COVID-19”.
“Si bien la tecnología ARN se ensayó por primera vez en humanos para la vacuna contra COVID-19, tiene grandes perspectivas porque esta misma plataforma se puede usar para vacunas para otros microorganismos y cáncer”, afirma Maletto.
Para Boccaccio la historia de las vacunas de ARNm contra COVID-19 “es un excelente ejemplo de cómo la ciencia básica permitió acumular durante años conocimientos y generó recursos humanos que permitieron una respuesta rápida frente a una grave emergencia sanitaria”.
